杨海燕（左一）带领团队进行病例讨论 摄影 李亚洲
全国肿瘤防治宣传周特别报道
记者 张慧丽 通讯员 马华君 王屹峰
淋巴系统是重要的人体免疫系统，除了头发以及指甲之外，每个部位都可能发生淋巴瘤。根据《2023浙江省肿瘤登记年报》，2023年我省淋巴瘤发病率为12.78/10万，死亡率为5.50/10万，均位居癌症发病谱和死亡谱前十。
乍一听“中枢神经系统淋巴瘤”这个名字，你也许会感到疑惑——这到底是长在哪里的肿瘤？如果换成它的另一个称呼“脑淋巴瘤”，就好理解许多。
脑淋巴瘤的年发病率为0.4/10万~0.5/10万，占结外淋巴瘤（发生于淋巴结以外的淋巴瘤）的4%~6%，是所有淋巴瘤中预后最差的亚型之一。近年来，随着人口老龄化，脑淋巴瘤的发病人数呈现上升趋势。
随着诊疗水平的不断进步和新型药物的不断涌现，多种亚型淋巴瘤的生存均得到极大改善，部分治愈率可达60%。但无论在国内还是国外，脑淋巴瘤的预后都极差，中位总生存期仅有1年左右，5年总生存率不足30%。目前，国内外针对难治或复发脑淋巴瘤患者缺乏有效治疗手段，他们的中位总生存期分别为3.9个月和2个月。
脑淋巴瘤为何可怕？
浙江省肿瘤医院淋巴肿瘤内科主任杨海燕主任医师介绍，根据《2022中国淋巴瘤患者生存状况白皮书》，淋巴瘤误诊率高达50.8%，其中，脑淋巴瘤极易被误诊为脑胶质瘤等，这可能导致病情延误，失去治愈机会。“脑淋巴瘤的临床症状大多并不典型，可能表现为恶心呕吐，听力、视力下降，认知障碍，走路不稳，癫痫，大小便失禁等，在确诊前，患者和家属很有可能走过一段很长的弯路，带来极大的生理、心理负担。”
杨海燕提到，大脑属于人体的免疫豁免区，缺乏免疫细胞，导致脑淋巴瘤进展极快，如果得不到及时且有针对性的治疗，患者可能在1~2个月内迅速死亡。更为棘手的是，由于血脑屏障（介于血液和脑组织之间，对物质通过有选择性阻碍作用）的存在，许多药物难以到达病灶，对脑淋巴瘤的疗效极其有限。
“临床症状重、疾病进展快、诊断难度大、治愈率低，脑淋巴瘤的治疗创新和预后改善问题是临床中亟待解决的痛点和难点。”为打破脑淋巴瘤诊疗的现有困境，提高治愈率，由杨海燕牵头，集结淋巴瘤内科、神经外科、放疗科、病理科、检验科、核医学科、影像科的资深及骨干专科医生，在淋巴瘤生物信息学、多组学、免疫学等研究领域具有丰富经验和技术积累的基础研究人员，共同组建成立脑淋巴瘤治愈临床创新团队。
多学科协作+全程连续管理的一体化诊疗模式
专科专病特色鲜明
“针对脑淋巴瘤，团队创新性地提出多学科协作和多技术交叉联动的诊疗研究思路。一方面，以淋巴瘤内科为核心，联合神经外科、放疗科、病理科、影像科等科室开展多学科协同诊疗实践，提升脑淋巴瘤患者的临床疗效；另一方面，为进一步加强脑淋巴瘤诊疗方案开发，循着多技术交叉联动新思路，通过淋巴瘤数据库构建，单细胞平台测序，多组学整合分析，标志物发现验证及联用疗法干预等策略提升转化效率。”
基于前期的探索和积累，团队在这场脑淋巴瘤“攻坚战”中打下了坚实的工作基础，包括首个淋巴瘤数据库建设及多组学分析发现新分子亚型及诊断细胞群、透脑药物杀伤模型指导新一代BTK抑制剂开发、开展细胞疗法用于高危淋巴瘤治疗研究、新型靶向CXCR4核素助力脑淋巴瘤精准诊疗等。
“必须强调的是，多学科协作的‘基因’深深植根于团队的思想中，由此，我们针对脑淋巴瘤已逐步形成‘立体定向活检-病理精准诊断-化学/靶向/免疫治疗-新型核素评价-全脑放疗-临床试验-自体造血干细胞移植-CART细胞免疫治疗’的多学科协作+全程连续管理的一体化诊疗模式，并在提高一线及复发难治脑淋巴瘤疗效、改善患者远期生存质量、降低中枢累及高危淋巴瘤复发率等方面进行全方位探索。”
44岁起病 术后一个多月快速进展
无数次调整治疗方案 目前生存超过8年
在团队针对脑淋巴瘤诊疗的探索过程中，有这样一个十分典型的病例。
齐女士起病时才44岁。2017年，不知道具体是从什么时候开始，她发现自己的记忆力下降，不久前发生的事情总是想不起来，大大小小闹了不少“乌龙”。与此同时，头晕、头痛也找上了门，整个人又难受又迷糊。当地医院跑了好几趟，几经波折，发现颅内存在病灶，确诊为脑淋巴瘤。手术后才一个多月，齐女士的病情出现快速进展，转诊到浙江省肿瘤医院。
“从分期来说，这位患者的脑淋巴瘤仍处在Ⅰ期，可这种疾病的特殊之处就在于此——病灶局限于颅内，极少出现身体其他部位转移的情况，但分期早不代表恶性程度低，即使是Ⅰ期，也很可能比常见淋巴瘤Ⅲ期、Ⅳ期的预后更差。”杨海燕说，手术对于脑淋巴瘤的治疗效果并不好，患者术后不久即出现快速进展也一定程度上证明了这一点。临床判定齐女士属于极高危、难治的类型，预计生存时间按月计算。“然而，患者还很年轻，理论上来说，还有治疗机会。”
经过多学科讨论，全面评估齐女士病情，经过一线化疗后，她的病情达到完全缓解。“按照指南，我们建议患者接受自体造血干细胞移植进行巩固疗效，可由于各种原因，她并没有接受。”
很快，齐女士的毛病复发了，开始接受二线化疗。“方案制订过程中，我们利用基因检测、脑脊液分析等方法，尽可能打造出一个针对性方案。对于年轻患者，化疗方案的有效率尤为重要，只有达到完全缓解，才有机会接受移植，进而获得治愈的可能。每一个疗程结束，影像科和核医学科专家讨论给出精准的疗效评价，我们再由此调整方案。”
其间，齐女士经历了多线治疗，药物不断调整，终于成功接受自体移植，可之后，病情再次进展。得益于这些年脑淋巴瘤诊疗相关技术的发展，团队在多学科协作的基础上，利用基础研究数据，合理使用新疗法、新药物，让齐女士接受了CART细胞免疫、双抗等治疗，至今，齐女士已生存超过8年。
“以这位患者的情况来说，绝大多数医院都可能将她列为姑息病人，仅接受姑息治疗，但她本人都从没想过放弃，我们就更不可能轻易‘认输’。在她的身上，几乎用上了脑淋巴瘤所有的治疗手段，可以说，她的治疗过程就体现了脑淋巴瘤诊疗的发展历程。”
全脑减剂量放疗
较好缓解疾病 改善远期生活质量
依托于多学科协作这一强大的后盾，全脑减剂量放疗也是团队目前在脑淋巴瘤诊疗方面取得的代表性成果之一。
2017年，年近70岁的王奶奶突然出现了剧烈的头晕、头痛、呕吐等症状，在浙江省肿瘤医院被确诊为脑淋巴瘤。一线化疗后，王奶奶的情况达到完全缓解。
对于王奶奶这样的高龄患者，自体造血干细胞移植的治疗方案并不合适。“简单来说，自体造血干细胞移植的过程是从体内提取出造血干细胞后进行移植前的预处理化疗，然后回输体内，相当于一次超强剂量的化疗。移植后，白细胞大幅降低，感染风险大，而高龄患者往往合并有基础疾病，身体更加无法耐受。因此，国内对于自体造血干细胞移植患者的年龄和全身情况都有一定的要求。”杨海燕说。
针对不适合自体移植患者，一般建议一线治疗达完全缓解后进行全脑放疗巩固，但足剂量全脑放疗的神经毒性大，远期出现认知功能障碍（包括智力下降、记忆力损害，甚至痴呆等）的可能性大。目前，关于这类患者的具体处理办法依然存在争议。
为此，团队对一线诱导化疗后达到完全缓解的患者采取减剂量全脑放疗巩固治疗，在收获较好疗效的同时，放疗神经毒性明显减轻，远期生活质量明显改善。
接受全脑减剂量放疗后，结合王奶奶的基因检测结果，后续她通过口服化疗药物维持治疗。目前，王奶奶状态良好，已生存超过7年。长期随访至今，王奶奶偶有记忆力减退的表现，但生活完全能够自理。
目前，已有50例患者完成全脑减剂量放疗，这一“浙肿特色”经验也得到了业内同行的广泛认可，已有多家医院联系团队寻求技术支持，预计未来将在多家中心推广，惠及更多患者。
初见成效
团队经治脑淋巴瘤患者中位总生存期超5年
杨海燕表示，如今，团队针对脑淋巴瘤诊疗的相关工作已初见成效。2023年脑淋巴瘤自体移植例数位列全省第一，约占总移植例数的30%。另外，根据相关数据，团队经治的脑淋巴瘤患者中位总生存期超5年（全国平均约1年），5年总生存率高达60%（全国平均约30%）。此外，2023年11月，团队顺利开展省内首例针对原发耐药高危淋巴瘤患者的商业化自体移植序贯CART细胞免疫治疗，患者至今无病生存超过30个月，标志着团队细胞治疗技术达到国内领先水平，为年轻高危脑淋巴瘤患者的治愈提供了新的曙光。
近日，团队成功入选浙江省首批“小而强”临床创新团队。“借由这个平台，我们希望充分整合MDT团队、临床与基础科研层面的资源，围绕脑淋巴瘤这一特殊的小病种，进行全方位的探索。过程中，切实提高临床医生对脑淋巴瘤的认识和诊疗水平的同时，做好基础研究转化，做深层次、具有前瞻性的探索，形成‘临床发现问题-基础研究解决问题-最终回归临床’的良性闭环，进行创新成果的转化，培养高水平人才，并最终形成规范。”杨海燕希望，未来团队可以在脑淋巴瘤诊疗领域中带来更多创新和突破，形成全国领先的特色品牌，助力推进诊疗规范的制订，持续造福脑淋巴瘤患者。
脑淋巴瘤专病门诊
出诊医师职称门诊信息
杨海燕 主任医师周一上午、周三下午
孙才兴 主任医师周二上午、周四上午
吴梅娟 主任医师周三上午、周四上午、周五上午
雷涛 副主任医师周二全天
李聪 副主任医师周一下午
易贺庆 副主任医师周三全天
罗加林 副主任医师周一下午、周四下午
陈曦 主治医师周一上午、周五上午